Rivalutazione dei tempi e delle modalità dell’evoluzione molecolare

Il contesto

I fondatori della sintesi neodarwiniana brancolavano nel buio. All’epoca i geni erano fattori misteriosi e anonimi i cui meccanismi d’azione erano sconosciuti. Una comprensione così rudimentale della genetica portò i fondatori a una visione eccessivamente ottimistica del potere della mutazione casuale e della selezione naturale. Ad esempio, il primo importante libro della sintesi neo-darwiniana, “The Genetical Theory of Natural Selection”, fu pubblicato nel 1930 da Ronald Fisher [1]. Fisher sottolineò che se esistessero solo due varietà di appena cento geni ciascuna, le possibili combinazioni su cui la selezione naturale potrebbe agire sarebbero astronomiche: 2 elevato alla 100, o 10 elevato alla 30 di potenza. Date tutte quelle potenziali combinazioni da cui attingere, a Fisher sembrava che la selezione naturale potesse spingere la vita in tutte le direzioni da essa favorite. In retrospettiva, anche se i calcoli semplicistici erano corretti, era una ricchezza imbarazzante.

Un secondo esempio: nel 1944 George Gaylord Simpson pubblicò “Tempo and Mode in Evolution”. [2] Il libro affrontava la questione se la genetica come era allora conosciuta fosse compatibile con le tendenze temporali osservate nella documentazione fossile. Simpson sosteneva che anche le stime basse dei tassi di mutazione erano più che sufficienti per spiegare la maggior parte delle serie temporali paleontologiche, come l’evoluzione dei cavalli. Per decenni, la semplice affermazione di Simpson è stata interpretata da molti biologi come una dimostrazione del fatto che gli eventi macroevolutivi potevano essere spiegati da una serie di eventi genetici microevolutivi, qualunque essi fossero.

Le basi molecolari della vita

Lo studio della biologia ha fatto enormi progressi negli ultimi 75 anni: la scoperta della struttura del DNA all’inizio degli anni ’50 e della struttura della mioglobina alla fine degli anni ’50, la decifrazione del codice genetico negli anni ’60 e molto, molto altro ancora. Un flusso costante di nuove e potenti tecniche, tra le quali clonazione genetica, PCR, genomica e microscopia crioelettronica, [3] continua a spingere la rivoluzione biologica molecolare fino ai giorni nostri. Di conseguenza, ora ci rendiamo conto che i geni sono entità complesse che codificano proteine ​​molto elaborate le cui attività, come quelle di tutte le altre macchine, dipendono dalla loro forma, che a sua volta dipende dalle loro sequenze di amminoacidi. Ora comprendiamo che molte mutazioni che modificano la sequenza di un gene provocano la produzione di una proteina inattiva o compromessa. Sappiamo anche che i geni danneggiati possono essere utili alla sopravvivenza di un organismo e quindi possono essere selezionati positivamente, ad esempio il gene per il co-recettore dell’HIV CCR5, la cui perdita conferisce resistenza all’AIDS.

Lo stesso Darwin sapeva che le specie potevano evolversi per acquisire, perdere o modificare strutture. [5] Ad esempio, lo sviluppo della vista negli animali fu un profondo guadagno, l’abbandono del volo da parte di alcuni uccelli fu una perdita e l’alterazione delle foglie in petali di fiori fu una modifica. Qualunque percorso disponibile che possa avvantaggiare una specie potrebbe essere intrapreso dalla selezione naturale. Con il progresso della scienza moderna, ci rendiamo conto che la stessa gamma di possibilità si verifica anche a livello molecolare della vita: l’acquisizione, la perdita o la modifica di elementi genetici. Poiché le specie possono evolversi per acquisire, perdere o modificare caratteristiche molecolari funzionali, è una questione fondamentale per la scienza chiedersi se qualcuno di questi tre percorsi domina gli adattamenti. Solo pochi decenni fa, quella domanda era effettivamente impossibile da affrontare. Tuttavia, con il rapido progresso della tecnologia di sequenziamento e di altri metodi nel 21° secolo, ora è fattibile.

L’adattamento può essere visto da due aspetti distinti: fenotipico e genotipico. Per evitare una confusione paralizzante, questi aspetti devono essere considerati separatamente. Un adattamento fenotipico, come per esempio un aumento della dimensione media di una specie, potrebbe avere un numero qualsiasi di basi genetiche sottostanti, risultanti dal guadagno, dalla perdita o dalla modifica di una caratteristica molecolare. Per valutare il Tempo e la Modalità dell’“evoluzione molecolare”, dobbiamo concentrarci sulle caratteristiche molecolari funzionali alla base dell’adattamento, indipendentemente dal fatto che la manifestazione fenotipica ci colpisca come la perdita o il guadagno di una proprietà macroscopica. Esistono, ovviamente, una miriade di caratteristiche molecolari funzionali di una cellula. Tuttavia, solo le sequenze di acidi nucleici e proteine ​​sono direttamente codificate dal genoma, e quindi solo quelle caratteristiche possono essere direttamente interessate dalla mutazione.

Nel 2010, in un articolo sulla Quarterly Review of Biology, ho esaminato i risultati allora noti degli esperimenti di laboratorio. [6] Lo scopo della revisione era quello di classificare gli eventi di evoluzione adattativa come guadagno, perdita o modifica delle caratteristiche molecolari. Mi sono concentrato su quelli che ho definito elementi codificati funzionali (FCT). Una FCT è una regione discreta di un gene che, mediante la sua sequenza nucleotidica, influenza la produzione, la lavorazione o l’attività biologica di un particolare acido nucleico o proteina. Esempi di FCT sono: sequenze codificanti proteine; promotori; potenziatori; sequenze Shine-Dalgarno; segnali di targeting organellari; codoni che specificano un sito di elaborazione di una proteina; e altro ancora.

È emerso che la stragrande maggioranza delle mutazioni benefiche dei microbi esaminati erano perdita di FCT o modificazione di funzione. Pochissimi erano guadagni di FCT. In retrospettiva, almeno, questi risultati possono essere visti come non sorprendenti e inevitabili. Per descrivere questa forte tendenza al degrado osservata empiricamente, ho adottato quella che ho chiamato “La prima regola dell’evoluzione adattiva”: rompere o smussare qualsiasi elemento funzionale codificato la cui perdita produrrebbe un guadagno netto di fitness. [6] Si chiama “regola” nel senso di regola pratica; è un’utile generalizzazione, piuttosto che una legge rigorosa. Si chiama regola “prima” perché ci si aspetta che il tasso di mutazioni che diminuiscono la funzione di una caratteristica sia molto più alto del tasso di comparsa di una nuova caratteristica codificata. Pertanto, si prevede che le mutazioni adattive con perdita di FCT o modificazione di funzione che riducono l’attività appaiano di gran lunga per prime in una popolazione sotto pressione selettiva. Sottolineo fortemente che la Prima Regola si applica a tutta l’evoluzione darwiniana dell’adattamento.

La critica di Lenski

Nel 2019 ho scritto il libro “Darwin Devolves” per evidenziare questo fatto. Ho dimostrato che la Prima Regola continua a essere fortemente supportata dalla crescente quantità di dati evoluzionistici pertinenti fino a quel momento e che si applicava a tutti i rami della vita, dai batteri ai mammiferi. [7] Come esempio toccante, ho notato che, per quanto è stato possibile accertare, tutte le 31 mutazioni benefiche accumulate durante il famoso esperimento di evoluzione a lungo termine con E. coli di Richard Lenski erano o perdita di FCT o modificazione di funzione e che tutte le mutazioni di modificazione di funzione erano probabilmente degradative. [8] Non sono state osservate chiare mutazioni con guadagno di FCT. Inoltre, esperimenti di follow-up su uno dei mutanti più noti di Lenski – uno che potrebbe utilizzare il citrato come combustibile – hanno dimostrato che la sua continua evoluzione ha ulteriormente degradato ampiamente il suo genoma e che si trova in una sorta di spirale mutazionale mortale. [9]

Richard Lenski ha criticato pubblicamente la mia argomentazione nel 2019 nella sua breve recensione di Darwin Devolves per Science [10] e in modo molto più approfondito sul suo blog personale, “Telliamed Revisited”. [11] Dato che Lenski è senza dubbio lo scienziato più qualificato al mondo per affrontare le mie affermazioni, diamo un’occhiata più da vicino al suo ragionamento.

Il succo del post sul blog di Richard Lenski, “La ‘Prima Regola’ di Behe ​​dimostra davvero che la biologia evoluzionistica ha un grosso problema?”, può essere riassunto dai seguenti estratti [enfasi nell’originale]:

“[Quando] si tratta del potere della selezione naturale, “ciò che è più frequente” e “ciò che è più importante” possono essere due concetti molto diversi…

Behe ha ragione nel dire che le mutazioni che rompono o attenuano un gene possono essere adattative. E ha ragione nel dire che, quando tali mutazioni sono adattative, sono facili da ottenere. Ma Behe ​​ha torto quando lascia intendere che questi fatti rappresentano un problema per la biologia evoluzionistica, perché la sua tesi confonde le frequenze nel breve periodo con gli impatti duraturi nel lungo periodo dell’evoluzione.”

Come esempio della distinzione che percepiva tra frequenza e importanza, Lenski ha osservato che, mentre possiamo sentirci un po’ male quando infetti da un comune virus del raffreddore, se siamo infettati dai più rari virus HIV o Ebola potremmo benissimo morire. Il primo tipo di infezione è più frequente ma il secondo tipo è più importante. Un secondo esempio di frequenza rispetto a importanza da lui utilizzato è il mercato azionario. Una persona che decenni fa ha investito una pari quantità di denaro nelle azioni di 100 società diverse potrebbe arricchirsi anche se 80 società alla fine fallissero, ammesso che le altre 20 società andassero molto bene. Il terzo esempio del professor Lenski è stato il Tiktaalik – il famoso fossile di un pesce con apparenti articolazioni del polso – che potrebbe essere un intermedio nel percorso evolutivo verso i vertebrati terrestri. [12] La sua occorrenza è stata poco frequente ma importante nella storia della vita.

Il problema con l’illustrazione di Lenski, ovviamente, è che nessuno di essi è rilevante per quanto in questione. A rischio di essere insopportabilmente pedante, permettetemi di spiegarlo chiaramente. Il fatto che esistano vari tipi di virus che infettano gli esseri umani con frequenze diverse e causano malattie di diversa gravità non dice assolutamente nulla sull’evoluzione attraverso processi darwiniani anche solo di un virus, per non parlare, per esempio, di un occhio o di un meccanismo cellulare. Nemmeno la strategia che una persona potrebbe utilizzare per scommettere sul mercato azionario dice nulla di pertinente. E il fatto che vertebrati terrestri molto diversi discendono da un vertebrato acquatico non tenta nemmeno di affrontare l’enigma di ciò che guida quella discendenza. Ciò solleva palesemente la questione se processi senza intelligenza siano adeguati al compito o se questa sia necessaria, come ho sostenuto in tutto il libro in Darwin Devolves. Quel che è peggio è che non viene nemmeno menzionato – né tanto meno discusso in dettaglio – il cruciale e fondamentale livello molecolare dell’evoluzione che, ironicamente o no, è proprio l’area di grande competenza di Lenski. Insomma, il professor Lenski – lo scienziato più qualificato al mondo per farlo – non affronta nemmeno la questione.

Inoltre, cosa più sfortunata, il professor Lenski ha confuso gravemente le cose usurpando un elemento cruciale che è del tutto estraneo alla teoria darwiniana: l’importanza. Sebbene la frequenza sia incorporata direttamente nelle equazioni fondamentali dell’evoluzione molecolare come tasso di mutazione, in quelle equazioni – o in tutta la concezione darwiniana dell’evoluzione – non c’è nulla che venga chiamato “importanza”. Anche il coefficiente di selezione, s, non misura l’“importanza” nel senso in cui la usa il professor Lenski. Questa variabile misura solo la sopravvivenza relativa della prole, non se un cambiamento sia degradante o costruttivo, positivo per lo sviluppo futuro, neutrale per esso o un ostacolo. Come sottolineo con forza in Darwin Devolves e come di solito concordano i sostenitori darwiniani, al di là del passo mutazionale immediatamente successivo, il meccanismo di Darwin è completamente cieco nei confronti della sopravvivenza di una specie, per non parlare del suo presunto miglioramento futuro.

L’enorme vantaggio degradativo

Se anche un eminente biologo come Richard Lenski non riesce a dare una risposta pertinente al problema dell’evoluzione darwiniana degradante, ciò indica fortemente che tale risposta non esiste. Se è così, allora tutte le proposte per un’evoluzione non guidata sono in gran parte indebolite, perché le mutazioni degradative benefiche sono ben altra cosa rispetto alle mutazioni degradative dannose. Le mutazioni degradative dannose vengono eliminate dalla selezione naturale, ma le mutazioni degradative benefiche vengono diffuse dalla selezione naturale, finché il particolare elemento funzionale codificato sottoposto a selezione non viene eliminato dalla popolazione ormai geneticamente impoverita. Ancora più inquietante per il meccanismo darwiniano, le mutazioni degradative benefiche hanno un vantaggio molto forte, naturale e intrinseco rispetto a quelle benefiche costruttive, proprio a causa della loro frequenza con cui si verificano.

Voglio sottolineare che ciò ha conseguenze enormi e universali. Consideriamo due geni, A e B, ciascuno dei quali, se mutato, sarebbe utile a un organismo per affrontare qualche particolare sfida selettiva. Supponiamo che il primo gene (A) sarebbe utile se mutasse (chiameremo la proteina mutata A*) in un particolare amminoacido della proteina che codifica per fornire una nuova caratteristica costruttiva (forse un nuovo sito di legame utile). Il secondo gene (B) sarebbe utile se mutasse (in B*) in modo che la sua attività fosse sostanzialmente degradata o eliminata completamente. Eppure, ci sono ordini di grandezza di quantità di modi in più per degradare B rispetto a migliorare A – da cento a mille. Ciò significa che se nessuna delle due mutazioni fosse originariamente presente nella popolazione di una specie quando si è avvertita per la prima volta la pressione selettiva, allora ci si aspetta che B* appaia solo in un centesimo o un millesimo del tempo necessario affinché A* si presenti. Ad esempio, se il tempo previsto per l’arrivo di una mutazione costruttiva fosse di centomila anni, una mutazione degradativa arriverebbe già tra cento e mille anni. Il risultato è che B* avrebbe da 99.000 a 99.900 anni per diffondersi nella popolazione fino alla fissazione prima ancora che A* a mala pena comparisse. Se sia A* che B* potessero alleviare la stessa pressione selettiva, allora quando A* alla fine si presentasse non ci sarebbe più pressione da alleviare, poiché B* lo avrebbe fatto molto tempo prima. Pertanto, B* ha un vantaggio intrinseco proprio perché è degradativo, ovvero il suo tasso di mutazione è molto più elevato.

Se una popolazione fosse sufficientemente grande da poter contenere già alcune copie di A* e B* quando si è verificata la pressione selettiva, allora, semplicemente a causa dei molti altri modi di “rompere” B per produrre B*, ci si aspetterebbe che ci fosse una popolazione da cento a mille volte il numero di geni danneggiati nella popolazione rispetto ad A*. A sua volta, se entrambi i mutanti avessero lo stesso coefficiente di selezione, ciò significa che il gene degradato avrebbe da cento a mille volte la probabilità di fissarsi prima di A*. Guardando la cosa da una prospettiva diversa, se i coefficienti di selezione fossero diversi, allora il coefficiente per B* potrebbe essere da cento a mille volte inferiore a quello di A* e avere comunque la stessa possibilità di fissarsi prima nella popolazione – per fissare il gene degradato.

Il tempo mi impedisce di discuterne qui, ma la già triste situazione peggiora esponenzialmente se sono necessari due cambiamenti indipendenti per quella che ho chiamato una caratteristica mini-irriducibilmente complessa (mIC), come un legame disolfuro.

Tempi e modalità

I meravigliosi progressi della scienza negli ultimi 75 anni nella comprensione delle basi molecolari della vita ci hanno fornito la visione più chiara degli effetti del meccanismo di Darwin, che opera continuamente, anche quando si verificano altri processi, come quelli considerati dalla Sintesi Evolutiva Estesa. Non importa se un organismo si trova in un laboratorio o in natura, non importa quale tipo di organismo – microbo, pianta o animale – sia soggetto alle sue tenere cure, sappiamo che l’evoluzione darwiniana è implacabile; non riposa mai. Nella buona e nella cattiva sorte, se un cambiamento in una specie può aiutare ad adattarla più strettamente al suo ambiente, le mutazioni degradative arriveranno più rapidamente e in numero molto maggiore per offrire il loro aiuto. E sotto pressione selettiva una specie non ha altra scelta che accettare mutazioni utili, anche se questo alla fine la porterà verso un futuro in cui languire.

Grazie ai meravigliosi progressi della scienza a partire dal 1944, quando George Gaylord Simpson pubblicò Tempo and Mode in Evolution, ora possiamo essere certi di almeno due fatti sull’evoluzione molecolare darwiniana: 1) il suo ritmo può essere rapido quanto la velocità con cui le mutazioni rompono i geni (fino a ~10^-4/generazione); e 2) la sua modalità è prevalentemente degradativa.

Michael J. Behe (su autorizzazione dell’autore).

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Bibliografia:

1. Fisher, R. A. 1930. The Genetical Theory of Natural Selection. London, Oxford University Press.
2. Simpson, G. G. 1944. Tempo and Mode in Evolution. New York, Columbia University Press.
3. Pinke, G., et al. 2020. Cryo-EM structure of the entire mammalian F-type ATP synthase. Nature Structural & Molecular Biology 27: 1077-1085.
4. Huang, Y., et al. 1996. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nature Medicine 2: 1240-1243.
5. Stott, R., 2003. Darwin and the Barnacle. New Yorlk, W. W. Norton.
6. Behe, M. J., 2010. Experimental Evolution, Loss-of-functions Mutations, and the “First Rule of Adaptive Evolution”. Quarterly Review of Biology 85: 1-27.
7. Behe, M. J., 2019. Darwin Devolves: The New Science about DNA that Challenges Evolution. New York, NY, HarperOne.
8. Tenaillon, o., et al. 2016. Tempo and mode of genome evolution in a 50,000-generation experiment. Nature 536: 165-170.
9. Blount, Z. D., et al. 2020. Genomic and phenotypic evolution of Escherichia coli in a novel citrate-only resource environment. Elife 9: e55414.
10. Lents, N. H., et al. 2019. The end of evolution? Science 363: 590-590.
11. Lenski, R. E., 2019. Does Behe’s “First Rule” Really Show that Evolutionary Biology Has a Big Problem? Telliamed Revisited. https://telliamedrevisited.wordpress.com/2019/02/15/does-behes-first-rule-really-show-that-evolutionary-biology-has-a-big-problem/
12. Shubin, H. H., et al. 2006. The pectoral fin of Tiktaalik roseae and the origin of the tetrapod lim. Nature 440: 764-771.

Immagini:

1. Barry Eagel, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons.
2. MagentaGreen, CC BY-SA 2.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0>, via Wikimedia Commons.
3. Bone117, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons
4. Zachary Blount, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons.
5. Jonsta247, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons.
6. Diego Mariano, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons.